譯者：溫月紅 林攀

譯者單位：福建省龍巖市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

原文：Gryglas A,Smigiel R. Migraine and Stroke: What’s the Link? What to Do? Curr Neurol Neurosci Rep. 2017 Mar;17(3):22.

摘要
偏頭痛和腦卒中都是臨床常見的致殘性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，給社會經(jīng)濟帶來極大的負擔(dān)。這兩者之間的聯(lián)系早在許多年前就已提出，有多種理論闡述這兩者的相互關(guān)系，但共同的病因是什么仍未明確。我們簡要地總結(jié)目前關(guān)于二者之間聯(lián)系的假說，尋找偏頭痛患者預(yù)防腦卒中的所有可能的辦法。這些理論中關(guān)于腦卒中和偏頭痛聯(lián)系最有力的理論是皮層擴散性抑制、血管功能障礙、血管收縮、神經(jīng)源性炎癥、高凝狀態(tài)，血管病高危因素，共同的基因缺陷、頸動脈夾層、卵圓孔未閉。目前沒有證據(jù)表明偏頭痛預(yù)防性治療可降低卒中風(fēng)險，即便在高危的病人。然而，對于有先兆型偏頭痛的婦女，應(yīng)當(dāng)戒煙，并避免服用含大量雌激素的口服避孕藥。我們需要做更深入的研究，以更好的解釋偏頭痛和腦卒中之間的復(fù)雜關(guān)系，以便將來制定可靠有力的建議。
   關(guān)鍵詞  偏頭痛，先兆型偏頭痛，缺血性腦卒中，腦白質(zhì)病變，偏頭痛性梗死，偏頭痛相關(guān)腦卒中
前言
偏頭痛與腦卒中之間復(fù)雜關(guān)系的探討已超過40余年。這兩種疾病都是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，前者看起來是良性的，而后者經(jīng)常是嚴重的并且致命的，并給社會經(jīng)濟帶來很重的負擔(dān)。腦卒中是世界上第二位常見的死亡原因，第三位常見的致殘原因。成年人腦卒中患病率約2.9%，并且表現(xiàn)為男性多發(fā)。偏頭痛影響著13%的人群，而其患病率在育齡期婦女中最高。許多流行病學(xué)研究顯示，卒中患者的數(shù)量、卒中相關(guān)死亡和全球卒中負擔(dān)有增加的趨勢。在偏頭痛人群中也有上述同樣的發(fā)現(xiàn)。最新證據(jù)表明，偏頭痛與腦白質(zhì)病變、心臟事件、血管疾病相關(guān)。偏頭痛中發(fā)生率高的血管疾病是高血壓、雷諾綜合癥、缺血性心臟病、心肌梗塞，這些常常為腦卒中的合并癥。近期的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛增加心肌梗死危險（風(fēng)險比HR值1.39），增加腦卒中的危險HR 值為1.62，也增加了心絞痛、冠狀動脈血栓形成進程風(fēng)險（HR值1.73）。一些證據(jù)支持偏頭痛與出血性腦卒中、偏頭痛與TIA之間存在臨床聯(lián)系，但是，不同文獻對它們在程度及意義上的關(guān)系描述不一致，也有些研究顯示它們之間并無明顯聯(lián)系。毫無疑問，偏頭痛與缺血性腦卒中之間的關(guān)系是最明確的。偏頭痛患者中，不明原因的缺血性腦卒中患病率往往高于對照組。
偏頭痛相關(guān)腦卒中，偏頭痛性梗死，腦白質(zhì)高信號
超過1/3的偏頭痛病人在頭痛前或發(fā)作過程中具有短暫的神經(jīng)癥狀，即頭痛先兆。無論是偏頭痛相關(guān)腦卒中還是偏頭痛性梗死，先兆型偏頭痛患者患腦卒中的風(fēng)險增加兩倍。另外，多數(shù)研究表明，無先兆型偏頭痛并不增加腦卒中風(fēng)險。可以肯定的是，偏頭痛發(fā)作頻率與腦卒中風(fēng)險之間存在一定的聯(lián)系。青年女性腦卒中預(yù)防研究發(fā)現(xiàn)，每年頭痛發(fā)作超過12次的女性腦卒中風(fēng)險明顯增加。研究還發(fā)現(xiàn)，女性偏頭痛患者中，吸煙者、服用口服避孕藥、近期發(fā)作偏頭痛、偏頭痛發(fā)作年齡小于45歲的腦卒中風(fēng)險是升高的。有趣的是，在年齡65歲以上人群中，非偏頭痛性頭痛，這類不是偏頭痛的頭痛可能為腦卒中的危險因素。偏頭痛性梗死比較罕見，是先兆型偏頭痛的并發(fā)癥，它的發(fā)生率為1.4-3.4/100,000，占所有缺血性腦卒中的0.2-0.5%。根據(jù)國際頭痛分類標(biāo)準(zhǔn)第3版（ICHD-3），偏頭痛性梗死定義為：一次先兆型偏頭痛發(fā)作中，一種或多種先兆癥狀持續(xù)60分鐘以上，同時神經(jīng)影像學(xué)證實相關(guān)部位存在腦缺血灶。這種情況大多發(fā)生在有先兆型偏頭痛病史的年輕女性。研究顯示，65%-82%的偏頭痛性梗死病例病灶位于后循環(huán)，最常見于小腦。有數(shù)據(jù)表明，小腦是易受偏頭痛攻擊的部位，特別是先兆型偏頭痛和家族偏癱性偏頭痛。急性缺血病灶形態(tài)具有多樣性，圓形或橢圓形，平均直徑約7mm，位于不同的動脈供血區(qū)域。偏頭痛患者的腦MRI，特別是在T2加權(quán)和Flair序列上常常顯示小的、通常為多發(fā)的高信號影，主要位于腦室周圍或者深部腦白質(zhì)，這些病灶稱為白質(zhì)病變（white matter lesion, WML）。WML并不是偏頭痛所特有的，但在偏頭痛人群中的患病率為4%-59%，明顯高于對照組。這些異常表現(xiàn)的病因及臨床意義仍不明確。一些數(shù)據(jù)表明，這些異常信號會隨著偏頭痛的發(fā)作頻率增多（每個月發(fā)作次數(shù)≥1次的OR值為2.6，95%可信區(qū)間 1.2-6.0）。一項評估認知功能減退是否與白質(zhì)病變之間存在關(guān)系的研究，并沒有找到二者之間的關(guān)聯(lián)，然而結(jié)果卻提示腦卒中的發(fā)病風(fēng)險隨著白質(zhì)病變的體積增大而增高。因此，我們推測，偏頭痛患者的腦結(jié)構(gòu)改變可作為疾病生物標(biāo)志并有助于評估腦卒中風(fēng)險，這需要進行更深入的研究。
偏頭痛與腦卒中共同的潛在發(fā)病機制
偏頭痛與腦卒中關(guān)系的發(fā)病機制仍然沒有得到很好的解釋，但是存在一些假說。這些關(guān)于偏頭痛與腦卒中相互關(guān)聯(lián)的理論是：皮層擴散性抑制、血管收縮、血管內(nèi)功能障礙、血管危險因素的患病率增加、共同的遺傳缺陷、頸動脈夾層、心臟結(jié)構(gòu)異常包括卵圓孔未閉（PFO）、神經(jīng)源性炎癥、高凝狀態(tài)。
皮層擴散性抑制
皮層擴散性抑制（CSD）是偏頭痛先兆的神經(jīng)電生理發(fā)病機制，它在缺血性腦卒中、顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱腦外傷、短暫性全面性遺忘等疾病的發(fā)病中還起到重要作用。CSD是一種有效的、可傳播的、持續(xù)性的去極化波，以3-5mm/min的速度穿過大腦皮層。通過金屬蛋白激酶的激活，CSD改變了血腦屏障的通透性。因此，它與離子和水的顯著變化以及能量代謝物的大量快速增加相關(guān)。CSD伴隨著氧和葡萄糖的大量消耗，導(dǎo)致腦血流量增加。由于血管反應(yīng)性下降，腦充血后緊接著是持續(xù)的腦血流量減少，從而引發(fā)腦缺血事件。此外，在易受損傷的組織中，嚴重的低灌注可能伴隨著CSD，導(dǎo)致缺血灶的擴大。人類偏頭痛基因突變的小鼠對CSD和腦缺血的易感性增加?？梢酝普?，CSD可能是大腦易損區(qū)缺血灶形成的發(fā)病機制。
血管內(nèi)皮細胞的作用
在過去的10年里，已有人提出血管內(nèi)皮細胞在偏頭痛及偏頭痛相關(guān)性腦卒中發(fā)病的作用。內(nèi)皮細胞參與穩(wěn)態(tài)，影響血管反應(yīng)，也參與血栓溶解、血栓形成、增殖和凋亡。從內(nèi)皮細胞釋放的微粒導(dǎo)致內(nèi)皮細胞活化及功能紊亂。內(nèi)皮受損的生物標(biāo)記物血管內(nèi)皮生長因子、組織型纖溶酶原激活物、血管性血友病因子、C反應(yīng)蛋白、硝酸鹽水平的減少，這些在偏頭痛患者中均可檢測到，部分僅存在于先兆型偏頭痛的患者。先兆期，炎癥細胞因子的釋放激活導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞進入凝血和血栓前狀態(tài)。然而，關(guān)于腦卒中發(fā)病機制中內(nèi)皮功能障礙的因果關(guān)系，在偏頭痛患者腦血管反應(yīng)性研究顯示為相互矛盾的數(shù)據(jù)（腦血管反應(yīng)性增加或減少）。
心血管危險因素
偏頭痛增加各類血管事件的風(fēng)險，包括腦卒中。因此，文獻全面評估了偏頭痛患者腦卒中的危險因素。關(guān)于高血壓，這可能損害腦血流并且導(dǎo)致腦動脈結(jié)構(gòu)的改變，有研究表明，偏頭痛患者的高血壓發(fā)病率較高，這和其他研究的證據(jù)相矛盾。同樣的，關(guān)于偏頭痛和肥胖關(guān)系的數(shù)據(jù)也是不一致的。大多數(shù)研究顯示肥胖增加患偏頭痛的風(fēng)險，且風(fēng)險隨BMI增加而增加。全身肥胖可能影響偏頭痛的發(fā)作頻率、嚴重程度和發(fā)作持續(xù)時間。其次，還有證據(jù)表明肥胖與慢性偏頭痛有關(guān)?，F(xiàn)有的大多數(shù)研究表明吸煙與偏頭痛之間存在正相關(guān)，偏頭痛患者吸煙人數(shù)顯著高于健康對照組。偏頭痛患者吸煙似乎和腦自主神經(jīng)癥狀的發(fā)展有關(guān)，但仍沒有足夠的證據(jù)表明吸煙可能會引發(fā)頭痛。CARDIA研究發(fā)現(xiàn)，年輕的偏頭痛患者吸煙會增加疾病發(fā)展的風(fēng)險。關(guān)于血脂異常在偏頭痛患者中作用的研究結(jié)論多數(shù)是一致的，研究均證實了“壞”膽固醇與偏頭痛特別是與先兆型偏頭痛有關(guān)。少數(shù)研究未能證明血脂異常與偏頭痛相關(guān)或呈負相關(guān)?；谀壳暗臄?shù)據(jù)，我們不能得出任何單一的危險因素在偏頭痛患者的卒中發(fā)病起主要作用。
卵圓孔未閉（PFO）
卵圓孔未閉與隱源性腦卒中、不明原因的TIA有關(guān)，主要的發(fā)病機制是反常性栓塞和短暫的低氧血癥。目前有許多，但不是所有的研究都顯示偏頭痛患者特別是先兆型偏頭痛患者的卵圓孔未閉患病率更高。Wolff報道64.7%的偏頭痛性腦梗死的患者患有固有型卵圓孔未閉。Larossa得出的結(jié)論，慢性偏頭痛與發(fā)作性的偏頭痛相比，卵圓孔未閉并未更常見或者更大。合并腦卒中偏頭痛的亞型中，PFO的患病率顯著高于對照組，腦卒中發(fā)病年齡明顯低于對照組。許多觀察性研究報告表明，PFO封堵術(shù)對于偏頭痛的發(fā)作具有積極的改善作用。然而，風(fēng)險與獲益的平衡尚未明確，所以常規(guī)對合并PFO的偏頭痛患者進行PFO封堵術(shù)預(yù)防是不推薦的。
潛在的遺傳因素
偏頭痛與腦卒中相關(guān)的復(fù)雜性主要見于遺傳性血管病變，如伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。–ADASIL）。線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）、伴有視網(wǎng)膜病-腎病-卒中的遺傳性內(nèi)皮細胞?。℉ERNS）是另外一些關(guān)于偏頭痛及卒中樣發(fā)作的遺傳性疾病；然而這些有趣的話題不在本文的討論范圍內(nèi)。除了這些疾病，其他遺傳因素在相關(guān)性討論中似乎發(fā)揮作用。來自一個最近的、大型的、全基因組分析數(shù)據(jù)研究表明，無先兆型偏頭痛、大動脈卒中和心臟栓塞之間存在最強的遺傳重疊。在先兆型偏頭痛與腦卒中的共同發(fā)病機制中，遺傳因素似乎并沒有發(fā)揮重要作用。
伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。–ADASIL）
伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。–ADASIL）是一種常染色體顯性遺傳病，是由位于染色體19p13編碼神經(jīng)源性同源蛋白3的基因（Notch 3基因）的罕見突變所致。該基因編碼血管平滑肌受體，基因突變導(dǎo)致非淀粉樣血管病變伴隨纖維化及顆粒狀嗜鋨物質(zhì)在腦動脈穿支蓄積，進而導(dǎo)致慢性腦白質(zhì)缺血。這些患者腦卒中的風(fēng)險增加。45歲左右，反復(fù)皮層下腦卒中發(fā)作要懷疑該病，特別是一些無腦血管危險因素的患者、合并偏頭痛的（尤其是先兆型）、和/或伴有早期認知能力下降，或存在常伴有假性球麻痹的皮層下癡呆的。30%的CADASIL患者合并偏頭痛特別是先兆型偏頭痛。偏頭痛也常常為最早發(fā)生的癥狀，甚至在一些病人中是唯一的臨床表現(xiàn)。在多數(shù)情況下，CADASIL的其他臨床癥狀（如缺血性腦卒中）出現(xiàn)時，偏頭痛的發(fā)作得以改善或停止。MRI常常表現(xiàn)為腦白質(zhì)深部或腦室周圍明顯的、雙側(cè)小的梗死灶，病灶主要位于額葉、頂葉和顳葉前部，很少位于枕葉。家族性偏癱性偏頭痛（FHM）是少見的常染色體隱性遺傳病（發(fā)病率約5/100,000），是由于CACNA1A，ATP1A2，SCN1A或者PRRT2基因突變所致的亞型。FHM以可逆性的無力發(fā)作為特點，類似腦卒中發(fā)作或TIA發(fā)作。研究表明，F(xiàn)HM增加皮層擴散性抑制的敏感性，增加偏頭痛區(qū)域缺血的易損性。
偏頭痛藥物
偏頭痛的特異性藥物，如曲坦類、麥角胺類，可引起血管收縮，進而可能增加腦卒中風(fēng)險。許多曲坦類藥物的安全研究揭示不一致的結(jié)果，所以我們也未能得出一個有力的結(jié)論。但是根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，我們可以推測，即使近日服用曲坦類藥物增加了腦卒中的絕對風(fēng)險，但這風(fēng)險是非常小的，舒馬曲坦治療的人群卒中發(fā)生的比例大概約1：1000000。因此，在現(xiàn)有的認識中應(yīng)關(guān)注其有效性，我們應(yīng)該始終考慮服用曲坦類藥物作為偏頭痛的治療選擇。偏頭痛是一種在育齡期女性中常見的疾病，常常需要口服避孕藥。此外，在月經(jīng)相關(guān)的偏頭痛，使用避孕藥穩(wěn)定雌激素水平，可能會降低與月經(jīng)有關(guān)的偏頭痛發(fā)作強度和持續(xù)時間。一些頭痛專家仍然擔(dān)心這些藥物使用會增加腦卒中風(fēng)險。過去的大部分研究表明，避孕藥對偏頭痛和卒中病程的影響是以高劑量雌激素（50到100微克炔雌醇）為基礎(chǔ)的。目前新的證據(jù)表明，女性偏頭痛患者口服低劑量避孕藥（25微克炔雌醇或更少）不增加血管事件的風(fēng)險。
總結(jié)
大量的證據(jù)支持偏頭痛與缺血性腦卒中的關(guān)系。卒中風(fēng)險最高的是那些有先兆偏頭痛的年輕女性和患有遺傳性疾病如CADASIL，MELAS、HERNS的患者。在一些基于人口學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，先兆型偏頭痛的腦卒中風(fēng)險增加2倍。偏頭痛患者，特別是具有腦卒中高風(fēng)險者，建議積極處理腦卒中的其他危險因素，如高血壓、糖尿病、肥胖、高血脂、高凝狀態(tài)，因為這應(yīng)該是一個合理的降低整體卒中風(fēng)險的方法。強烈建議戒煙。證據(jù)表明，女性偏頭痛患者不需要害怕使用低劑量雌激素的避孕藥，特別是非激素類偏頭痛預(yù)防藥物治療失敗的情況下。偏頭痛發(fā)作頻率與腦卒中風(fēng)險之間的關(guān)系是明確存在；然而，沒有數(shù)據(jù)表明偏頭痛預(yù)防性治療可降低偏頭痛性梗死的風(fēng)險。關(guān)注偏頭痛患者生活質(zhì)量方面，我們應(yīng)該考慮使用偏頭痛特異性藥物，因為這并不增加女性偏頭痛患者腦卒中的風(fēng)險。我們?nèi)狈ψ銐虻淖C據(jù)來證明已知因素在偏頭痛與卒中的關(guān)系中占主導(dǎo)地位，有待進一步的調(diào)查和研究。我們還應(yīng)重點關(guān)注和解決先兆型偏頭痛患者如何預(yù)防卒中、如何治療等問題。