新聞動(dòng)態(tài)
偏頭痛患者腦白質(zhì)高信號(hào)與右向左分流相關(guān)性的福建地區(qū)單中心研究
林 攀, 姜明靜, 陳園琴, 黃志珍, 盧珍友, 吳洪毅, 何祥盛, 陳 星
摘要
目的 觀察偏頭痛患者腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensities,WMHs)的發(fā)生率和右向左分流(right-to-left shunt,RLS)的陽(yáng)性率分布情況,探討偏頭痛患者WMHs 與RLS 是否相關(guān)。方法 入選確診為偏頭痛的106 例患者為研究對(duì)象,收集基本資料和頭痛的臨床信息,行頭顱MRI 檢查評(píng)估WMHs,通過經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial doppler,TCD)發(fā)泡試驗(yàn)進(jìn)行RLS 的診斷和分級(jí),分析WMHs 和RLS 兩者的相關(guān)性。結(jié)果 106 例偏頭痛患者中,“WMHs ”組33 例(31. 1%),“WMHs - ”組73 例(68. 9%)。RLS 總陽(yáng)性率為48. 1%(51/106),各分流級(jí)別分布情況為:Ⅰ級(jí)分流27 例(25. 5%),Ⅱ級(jí)分流4 例(3. 8%),Ⅲ級(jí)分流6 例(5. 6%),Ⅳ級(jí)分流14 例(13. 2%)。“WMHs ”組中,Ⅰ級(jí)分流5 例,Ⅱ級(jí)分流1 例,Ⅲ級(jí)分流3 例,Ⅳ級(jí)分流10 例;“WMHs - ”組中,Ⅰ級(jí)分流22 例,Ⅱ級(jí)分流3 例,Ⅲ級(jí)分流3 例,Ⅳ級(jí)分流4 例。“WMHs ”組和“WMHs - ”組相比較,兩組發(fā)泡試驗(yàn)總體陽(yáng)性率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P >0. 05,χ2 =1. 719),但“WMHs ”組的大量分流率顯著高于“WMHs - ”組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0. 01,χ2 =13. 188)。
結(jié)論 偏頭痛患者的WMHs 與RLS 無明顯相關(guān),但大量分流的RLS 會(huì)增加偏頭痛患者WMHs 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
關(guān)鍵詞: 偏頭痛; 腦白質(zhì)高信號(hào); 右向左分流; 經(jīng)顱多普勒超聲; 發(fā)泡試驗(yàn)
1 對(duì)象與方法
1. 1 研究對(duì)象 本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有入組對(duì)象均簽署知情同意書。入選2017年7 月至2019 年6 月,連續(xù)在福建省龍巖市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診并確診為偏頭痛的106 例患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):①所有研究對(duì)象必須是由從事神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)的臨床醫(yī)師根據(jù)國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)制定的國(guó)際頭痛分類第三版beta 版(ICHD-Ⅲ beta)確診為偏頭痛的患者;②年齡18 ~50 歲;③同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①繼發(fā)性頭痛及偏頭痛以外的其他原發(fā)性頭痛;②具有明確腦血管病高危因素的患者,包括:高血壓病、糖尿病、高脂血癥、長(zhǎng)期大量吸煙、高同型半胱氨酸血癥等;③磁共振檢查禁忌者;④有明確病因的腦白質(zhì)損傷,如一氧化碳中毒、缺氧性腦病、免疫性白質(zhì)脫髓鞘、低血糖等導(dǎo)致腦白質(zhì)異常表現(xiàn);⑤認(rèn)知功能損害明顯,以及特殊的白質(zhì)腦病如CADASIL 等情況;⑥超聲證實(shí)存在嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致顱內(nèi)外大血管狹窄及閉塞的患者;⑦無法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)TCD 發(fā)泡試驗(yàn)的各種因素,包括:顳窗穿透不良,各種原因不能完成合格的Valsalva動(dòng)作等情況;⑧拒絕簽署知情同意書的患者。
1.2 資料及方法 入選的偏頭痛患者共106例,其中,先兆偏頭痛11 例,無先兆偏頭痛95 例。研究對(duì)象的基本資料如下:男性31 例,女性75 例,平均年齡(33. 95 ±9. 87)歲,病程(68 ±32) m,發(fā)作頻率(1. 9 ± 1. 5) 次/ m,VAS 評(píng)分(7. 2 ± 0. 8) 分,MoCA 評(píng)分(27. 3 ±0. 9)分。以上研究對(duì)象均進(jìn)行頭顱MRI 檢查,收集影像學(xué)資料(詳見1. 3);行TCD 發(fā)泡試驗(yàn)檢查,進(jìn)行RLS 的診斷和分級(jí)(詳見1. 4)。
1. 3 頭顱MRI 檢查 研究對(duì)象的頭顱MRI 檢查均由西門子3. 0T 磁共振成像設(shè)備完成,檢查序列包括T1 加權(quán)序列、T2 加權(quán)序列、DWI 序列、FLAIR序列。頭顱MRI 檢查結(jié)果由1 名磁共振診斷醫(yī)師和1 名神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師共同完成。收集所有入選偏頭痛患者影像學(xué)資料,按有無存在WMHs 分為兩組。存在WMHs 的病例采用Fazekas 量表(0 ~6 分)對(duì)WMHs 進(jìn)行評(píng)分,分?jǐn)?shù)是根據(jù)以下腦室旁和深部白質(zhì)信號(hào)兩部分相加所得。腦室旁高信號(hào):①0分:無病變;②1 分:帽狀或者鉛筆樣薄層病變;③2分:病變呈光滑的暈圈;④3 分:不規(guī)則的腦室旁高信號(hào),延伸到深部白質(zhì)。深部白質(zhì)信號(hào):①0 分:無病變;②1 分:點(diǎn)狀病變;③2 分:病變開始融合;④3分:病變大面積融合。偏頭痛合并WMHs 典型病例的MRI 示例如圖1。
1. 4 TCD 發(fā)泡試驗(yàn)的操作 設(shè)備為安裝有“XL2 智慧型發(fā)泡試驗(yàn)軟件”的德力凱EMS-9PB 經(jīng)顱多普勒超聲儀,操作員由1 名經(jīng)驗(yàn)豐富的TCD 技術(shù)員和1 名經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)并熟練操作的護(hù)士組成。操作流程:①監(jiān)測(cè)左側(cè)大腦中動(dòng)脈(LMCA),設(shè)置為雙深度模式(取樣容積10,深度差12),選取深度在48~52/60 ~ 64 mm;②Valsalva 動(dòng)作方案采用“LP 吹氣法”,對(duì)壓力計(jì)吹氣40 mmHg 并堅(jiān)持10 s(見圖2);③患者取仰臥位,留置右側(cè)肘靜脈通路并接三通閥,三通閥分別接兩支10 ml 注射器,其中一支裝有9 ml 生理鹽水 1 ml 清潔空氣并回抽一滴患者的血液 ,然后兩支注射器來回推注20 次,制作成混血激活生理鹽水(ASb);④單通道監(jiān)測(cè)模式,將ASb“彈丸”式全部注射,系統(tǒng)自動(dòng)記錄推注后25 s內(nèi)的血流及栓子信號(hào)情況;⑤間隔2 min;⑥再次進(jìn)入監(jiān)測(cè)記錄模式,再次推注混血激活鹽水,囑患者在推注后5 s 做上述“LP 吹氣法”Valsalva 動(dòng)作,系統(tǒng)自動(dòng)記錄推泡25 s 內(nèi)的血流及栓子信號(hào)情況;⑦間隔2 min,重復(fù)步驟⑥一次;⑧右向左分流的發(fā)泡試驗(yàn)分級(jí)診斷依據(jù)讀取吉林大學(xué)第一醫(yī)院邢英琦等提出的5 級(jí)分級(jí)法預(yù)寫入診斷系統(tǒng)(見表1),操作完畢后讀取First HITS(推泡后第一個(gè)微泡出現(xiàn)的時(shí)間)、25 s/ Total HITS(監(jiān)測(cè)時(shí)間窗內(nèi)的栓子數(shù))、分流等級(jí)等診斷數(shù)據(jù),錄入統(tǒng)計(jì)(見圖3)。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS20. 0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用t 檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2 檢驗(yàn)。所有數(shù)據(jù)均為雙側(cè)檢驗(yàn),P < 0. 05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2. 1 RLS 陽(yáng)性率分布情況 研究對(duì)象根據(jù)頭顱MRI 檢查分為腦白質(zhì)高信號(hào)組(記為“WMHs ”)和無腦白質(zhì)高信號(hào)組(記為“WMHs - ”)。106例偏頭痛患者中,“WMHs ”組33 例,陽(yáng)性檢出率為31. 1%。在這33 例“WMHs ”組中,Fazekas 量表得分低于2 分的達(dá)30 例(90. 9%)。TCD 發(fā)泡試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),研究對(duì)象的RLS 總陽(yáng)性率為48. 1% (51/106),各分流級(jí)別分布情況為: Ⅰ 級(jí)分流27 例(25. 5%),Ⅱ級(jí)分流4 例(3. 8% ),Ⅲ級(jí)分流6 例(5. 6%),Ⅳ級(jí)分流14 例(13. 2% )。“WMHs ”組中,Ⅰ級(jí)分流5 例,Ⅱ級(jí)分流1 例,Ⅲ級(jí)分流3 例,Ⅳ級(jí)分流10 例;“WMHs - ”組中,Ⅰ級(jí)分流22 例,Ⅱ級(jí)分流3 例,Ⅲ級(jí)分流3 例,Ⅳ級(jí)分流4 例。以上率的分布情況見圖4。
2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 為了方便比較,我們把RLS的分流等級(jí)做兩種歸類方案:①方案一:按是否分流分為“發(fā)泡陽(yáng)性”組和“發(fā)泡陰性”組;②方案二:分為“大量分流”和“非大量分流”兩種類型,即Ⅲ級(jí)分流和Ⅳ級(jí)分流歸為“大量分流”,把無分流、Ⅰ級(jí)分流和Ⅱ級(jí)分流合并為“非大量分流”。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),“WMHs ”組和“WMHs - ”組相比較,兩組發(fā)泡試驗(yàn)總體陽(yáng)性率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P > 0. 05,χ2 =1. 719),但“WMHs ” 組的大量分流率顯著高于“WMHs - ” 組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0. 01,χ2 =13. 188)(見圖5)。
A ~ C:頭顱MRI 的Flair 序列可見腦室旁、腦白質(zhì)異常高信號(hào)征,Fazekas 量表: 2 分
圖1 1 例36 歲女性偏頭痛患者檢出WMHs 的MRI
A:患者對(duì)著接有吹氣筒的表式壓力計(jì)吹氣;B:吹氣力度需達(dá)到40 mmHg(紅色箭頭)并維持10 s 以上
圖2 采用“LP 吹氣法”進(jìn)行Valsalva 動(dòng)作
A、B:單通道監(jiān)護(hù)左側(cè)大腦中動(dòng)脈見大量微泡信號(hào)(紅色箭頭);C:診斷讀數(shù)包括First HITS、25 s/ Total HITS 和系統(tǒng)自動(dòng)診斷分級(jí)結(jié)論(紅色箭頭),圖例判定為RLS-Ⅲ級(jí)分流
圖3 “XL2 智慧型發(fā)泡試驗(yàn)軟件”診斷界面
注:“WMHs ”代表偏頭痛合并腦白質(zhì)高信號(hào),“WMHs - ”代表偏頭痛無腦白質(zhì)高信號(hào)
圖4 兩組不同級(jí)別分流量的頻數(shù)分布情況
“WMHs ”組和“WMHs - ”組相比較,兩組發(fā)泡試驗(yàn)總體陽(yáng)性率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但“WMHs ”組的大量分流率顯著高于“WMHs-”組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,∗P <0. 01
圖5 兩種不同方案統(tǒng)計(jì)的結(jié)果
3 討論
Valentine 等在1980 年首次描述了CT 所見的腦白質(zhì)異常,隨著影像技術(shù)發(fā)展,腦白質(zhì)病變(cerebral white matter lesion,WML)成為了常見的影像學(xué)術(shù)語(yǔ),在CT 和MR 報(bào)告上頻繁出現(xiàn)。MRI 的Flair 序列對(duì)WML 的檢測(cè)非常敏感,通常表現(xiàn)為腦室旁、腦深部白質(zhì)區(qū)域的腦白質(zhì)高信號(hào)征(WMHs)。WMHs 通常見于健康的中老年人或是動(dòng)脈粥樣硬化的患者,且WMHs 的發(fā)生率會(huì)隨著年齡的增加而增多。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其形成原因是腦部的缺血性損傷。從解剖學(xué)上分析,支配大腦深部白質(zhì)的深穿支動(dòng)脈為終末動(dòng)脈,很少甚至完全沒有側(cè)支循環(huán),使腦白質(zhì)對(duì)缺血易感,導(dǎo)致WMHs 容易發(fā)生在中老年人、動(dòng)脈粥樣硬化的患者。然而,我們?cè)谂R床工作中觀察到,WMHs 也可以出現(xiàn)在部分年輕人,特別是偏頭痛的患者。這些年輕的偏頭痛患者不具備吸煙、高血壓、糖尿病等腦血管病高危因素,頸部血管彩超和TCD 常規(guī)檢查無異常,也沒有中毒、遺傳代謝疾病以及其他導(dǎo)致腦白質(zhì)病變的病因。是何種發(fā)病機(jī)制導(dǎo)致這些年輕的偏頭痛患者WMHs 的發(fā)生? 國(guó)內(nèi)多中心研究發(fā)現(xiàn),偏頭痛與右向左分流(RLS)有關(guān),尤其與大量分流的RLS 密切相關(guān),建議對(duì)偏頭痛患者進(jìn)行RLS 的檢測(cè) 。我們參與了這項(xiàng)多中心研究試驗(yàn),對(duì)偏頭痛患者常態(tài)化進(jìn)行TCD 發(fā)泡試驗(yàn)檢查,發(fā)現(xiàn)偏頭痛合并WMHs 的患者發(fā)泡試驗(yàn)往往呈現(xiàn)為陽(yáng)性,甚至經(jīng)常出現(xiàn)雨簾級(jí)大量分流的病例。從這些現(xiàn)象我們觀察到偏頭痛患者的WMHs和RLS 可能存在聯(lián)系,查閱文獻(xiàn),日本的一項(xiàng)單中心研究已證實(shí)了日本偏頭痛患者RLS 和WML 存在關(guān)聯(lián)。為此,我們?cè)O(shè)計(jì)了這項(xiàng)研究,旨在了解進(jìn)一步探索偏頭痛的病理生理機(jī)制,為將來偏頭痛的評(píng)估和治療方案提供一些理由和根據(jù)。
本研究經(jīng)過嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)篩選后發(fā)現(xiàn),WMHs在福建地區(qū)偏頭痛人群中檢出率為31. 1%,與文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)接近。也就是說,每3 例確診為偏頭痛的患者中就有1 例可能存在WMHs。偏頭痛患者發(fā)生WMHs 的風(fēng)險(xiǎn)是非偏頭痛人群的4倍 。經(jīng)影像學(xué)分析和Fazekas 量表評(píng)估,本研究中偏頭痛患者的WMHs 病變程度普遍較輕,Fazekas量表多在2 分以內(nèi)。國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果指出,偏頭痛的腦白質(zhì)損害程度與偏頭痛的病程、先兆癥狀、發(fā)作頻率、頭痛嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間等因素有關(guān) ,上述疾病特征決定了腦缺血損傷的頻率和程度?；谝陨侠碚撘罁?jù),本研究入組的對(duì)象多數(shù)病程不長(zhǎng)(病程均值在6 y 左右)、發(fā)作頻率不高(發(fā)作頻率每月2 次左右),可以解釋Fazekas 量表普遍得分低的現(xiàn)象。
RLS 是指體循環(huán)和肺循環(huán)之間存在潛在的異常通道,病因最主要是卵圓孔未閉( patent foramenovale,PFO),約占所有RLS 的95% 。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(echocardiography,TEE) 被認(rèn)為是診斷PFO 的“金標(biāo)準(zhǔn)”,在RLS 的診斷扮演不可或缺的重要角色,但TEE 作為侵入性檢查,不易為患者接受。TCD 是可以檢測(cè)RLS 的診斷工具,其主要原理是:當(dāng)使用TCD 設(shè)備監(jiān)測(cè)腦血流的時(shí)候,通過從受檢者的肘靜脈注射含有微泡的生理鹽水,若受檢者存在右向左分流,就可在規(guī)定時(shí)間內(nèi)探及氣栓(微泡)信號(hào) 。TCD 發(fā)泡試驗(yàn)與TEE 相比,有很高的敏感性和特異性,還具有無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、便捷、可重復(fù)等優(yōu)勢(shì),還能發(fā)現(xiàn)較為少見的心外型RLS 如肺動(dòng)靜脈瘺(pulmonary arteriovenous fistula,PAVF),適合作為檢測(cè)RLS 的首選篩查手段。本研究采用TCD發(fā)泡試驗(yàn)診斷RLS 并對(duì)其進(jìn)行分級(jí),可靠性好。研究結(jié)果提示,偏頭痛患者的RLS 總體陽(yáng)性率達(dá)到了48. 1%, 顯著高于正常人( 正常人RLS 陽(yáng)性率28. 7%),再次證實(shí)了偏頭痛與RLS 有關(guān)。
關(guān)于WMHs 和RLS 二者的關(guān)系,我們采用了兩種方案進(jìn)行比較。“方案一”是單純比較WMHs 和RLS 二者的陽(yáng)性率,無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,未能證實(shí)二者的關(guān)聯(lián),原因考慮主要是:(1)樣本量不足,且存在較多不可預(yù)測(cè)的混雜偏倚;(2)無健康對(duì)照組,不能說明WMHs 的發(fā)生是否為年齡自然老化所致還是偏頭痛導(dǎo)致;(3)量化分層不足,例如RLS 的分級(jí)診斷,目前普遍認(rèn)為小量分流與偏頭痛無相關(guān)性 ,臨床意義不大。因此,“方案二”在“方案一”的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良,將RLS 的診斷分級(jí)進(jìn)行歸類,分為“大量分流”和“非大量分流” 兩種類型。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),“WMHs ” 組的大量分流率顯著高于“WMHs- ”組,說明了大量分流的RLS 可能是導(dǎo)致偏頭痛患者WMHs 的始動(dòng)因素。綜上,可以認(rèn)為WMHs 和RLS 是存在關(guān)聯(lián)的,特別是大量分流的RLS 應(yīng)引起臨床的重視。RLS 引起偏頭痛發(fā)作,直接或間接作用在腦血管導(dǎo)致腦缺血,從而逐漸出現(xiàn)WMHs,推測(cè)主要是如下幾種機(jī)制:(1)肺循環(huán)內(nèi)的一些血管活性物質(zhì),如5-羥色胺、內(nèi)皮素或小栓子通過異常通道如PFO 直接到達(dá)體循環(huán),作用在腦血管,引起偏頭痛發(fā)作;(2)反常的空氣栓子通過PFO,誘發(fā)腦電活動(dòng),導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作;(3)PFO 一定程度上會(huì)引起短暫的局部動(dòng)脈供血區(qū)低灌注,引起皮質(zhì)擴(kuò)布抑制(cortical spreading depression,CSD),誘發(fā)偏頭痛先兆發(fā)作 。
本研究對(duì)偏頭痛患者WMHs 和RLS 進(jìn)行了初步的探索,發(fā)現(xiàn)大量分流的RLS 會(huì)增加偏頭痛患者WMHs 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),但仍有研究設(shè)計(jì)的不足。不論是偏頭痛本身,還是WMHs,都有錯(cuò)綜復(fù)雜的病因和影響因素,需要有大樣本的、多中心的病例對(duì)照研究進(jìn)一步觀察和證實(shí),進(jìn)行多因素統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外,健康人群中發(fā)現(xiàn)大量RLS,是否同樣也會(huì)增加WMHs的風(fēng)險(xiǎn),是否需要干預(yù)? 關(guān)閉卵圓孔能否減少WMHs 的發(fā)生? 這些問題都尚待解決。目前,邢英琦教授牽頭的“中國(guó)偏頭痛患者右向左分流與腦白質(zhì)病變相關(guān)性的多中心研究(CAMBRAIN 研究)”正在進(jìn)行,通過多中心大樣本量研究,深入探討右向左分流、偏頭痛和腦白質(zhì)病變的關(guān)系。期待多中心的研究成果發(fā)布,并解決本研究留下了幾個(gè)問題,為偏頭痛患者的預(yù)防及治療提供更為有力的依據(jù)。
XL2智慧型發(fā)泡試驗(yàn)軟件系統(tǒng)
XL2智慧型發(fā)泡試驗(yàn)軟件系統(tǒng)發(fā)泡試驗(yàn)操作演示（邢英琦教授）
