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偏頭痛患者腦白質(zhì)高信號與右向左分流相關(guān)性的福建地區(qū)單中心研究
林 攀, 姜明靜, 陳園琴, 黃志珍, 盧珍友, 吳洪毅, 何祥盛, 陳 星
摘要
目的 觀察偏頭痛患者腦白質(zhì)高信號(white matter hyperintensities,WMHs)的發(fā)生率和右向左分流(right-to-left shunt,RLS)的陽性率分布情況,探討偏頭痛患者WMHs 與RLS 是否相關(guān)。方法 入選確診為偏頭痛的106 例患者為研究對象,收集基本資料和頭痛的臨床信息,行頭顱MRI 檢查評估WMHs,通過經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial doppler,TCD)發(fā)泡試驗進行RLS 的診斷和分級,分析WMHs 和RLS 兩者的相關(guān)性。結(jié)果 106 例偏頭痛患者中,“WMHs ”組33 例(31. 1%),“WMHs - ”組73 例(68. 9%)。RLS 總陽性率為48. 1%(51/106),各分流級別分布情況為:Ⅰ級分流27 例(25. 5%),Ⅱ級分流4 例(3. 8%),Ⅲ級分流6 例(5. 6%),Ⅳ級分流14 例(13. 2%)。“WMHs ”組中,Ⅰ級分流5 例,Ⅱ級分流1 例,Ⅲ級分流3 例,Ⅳ級分流10 例;“WMHs - ”組中,Ⅰ級分流22 例,Ⅱ級分流3 例,Ⅲ級分流3 例,Ⅳ級分流4 例。“WMHs ”組和“WMHs - ”組相比較,兩組發(fā)泡試驗總體陽性率沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P >0. 05,χ2 =1. 719),但“WMHs ”組的大量分流率顯著高于“WMHs - ”組,具有統(tǒng)計學(xué)意義(P <0. 01,χ2 =13. 188)。
結(jié)論 偏頭痛患者的WMHs 與RLS 無明顯相關(guān),但大量分流的RLS 會增加偏頭痛患者WMHs 發(fā)生的風(fēng)險。
關(guān)鍵詞: 偏頭痛; 腦白質(zhì)高信號; 右向左分流; 經(jīng)顱多普勒超聲; 發(fā)泡試驗
1 對象與方法
1. 1 研究對象 本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),所有入組對象均簽署知情同意書。入選2017年7 月至2019 年6 月,連續(xù)在福建省龍巖市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診并確診為偏頭痛的106 例患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):①所有研究對象必須是由從事神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)的臨床醫(yī)師根據(jù)國際頭痛協(xié)會制定的國際頭痛分類第三版beta 版(ICHD-Ⅲ beta)確診為偏頭痛的患者;②年齡18 ~50 歲;③同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①繼發(fā)性頭痛及偏頭痛以外的其他原發(fā)性頭痛;②具有明確腦血管病高危因素的患者,包括:高血壓病、糖尿病、高脂血癥、長期大量吸煙、高同型半胱氨酸血癥等;③磁共振檢查禁忌者;④有明確病因的腦白質(zhì)損傷,如一氧化碳中毒、缺氧性腦病、免疫性白質(zhì)脫髓鞘、低血糖等導(dǎo)致腦白質(zhì)異常表現(xiàn);⑤認知功能損害明顯,以及特殊的白質(zhì)腦病如CADASIL 等情況;⑥超聲證實存在嚴重動脈粥樣硬化導(dǎo)致顱內(nèi)外大血管狹窄及閉塞的患者;⑦無法進行標(biāo)準(zhǔn)TCD 發(fā)泡試驗的各種因素,包括:顳窗穿透不良,各種原因不能完成合格的Valsalva動作等情況;⑧拒絕簽署知情同意書的患者。
1.2 資料及方法 入選的偏頭痛患者共106例,其中,先兆偏頭痛11 例,無先兆偏頭痛95 例。研究對象的基本資料如下:男性31 例,女性75 例,平均年齡(33. 95 ±9. 87)歲,病程(68 ±32) m,發(fā)作頻率(1. 9 ± 1. 5) 次/ m,VAS 評分(7. 2 ± 0. 8) 分,MoCA 評分(27. 3 ±0. 9)分。以上研究對象均進行頭顱MRI 檢查,收集影像學(xué)資料(詳見1. 3);行TCD 發(fā)泡試驗檢查,進行RLS 的診斷和分級(詳見1. 4)。
1. 3 頭顱MRI 檢查 研究對象的頭顱MRI 檢查均由西門子3. 0T 磁共振成像設(shè)備完成,檢查序列包括T1 加權(quán)序列、T2 加權(quán)序列、DWI 序列、FLAIR序列。頭顱MRI 檢查結(jié)果由1 名磁共振診斷醫(yī)師和1 名神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師共同完成。收集所有入選偏頭痛患者影像學(xué)資料,按有無存在WMHs 分為兩組。存在WMHs 的病例采用Fazekas 量表(0 ~6 分)對WMHs 進行評分,分數(shù)是根據(jù)以下腦室旁和深部白質(zhì)信號兩部分相加所得。腦室旁高信號:①0分:無病變;②1 分:帽狀或者鉛筆樣薄層病變;③2分:病變呈光滑的暈圈;④3 分:不規(guī)則的腦室旁高信號,延伸到深部白質(zhì)。深部白質(zhì)信號:①0 分:無病變;②1 分:點狀病變;③2 分:病變開始融合;④3分:病變大面積融合。偏頭痛合并WMHs 典型病例的MRI 示例如圖1。
1. 4 TCD 發(fā)泡試驗的操作 設(shè)備為安裝有“XL2 智慧型發(fā)泡試驗軟件”的德力凱EMS-9PB 經(jīng)顱多普勒超聲儀,操作員由1 名經(jīng)驗豐富的TCD 技術(shù)員和1 名經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)并熟練操作的護士組成。操作流程:①監(jiān)測左側(cè)大腦中動脈(LMCA),設(shè)置為雙深度模式(取樣容積10,深度差12),選取深度在48~52/60 ~ 64 mm;②Valsalva 動作方案采用“LP 吹氣法”,對壓力計吹氣40 mmHg 并堅持10 s(見圖2);③患者取仰臥位,留置右側(cè)肘靜脈通路并接三通閥,三通閥分別接兩支10 ml 注射器,其中一支裝有9 ml 生理鹽水 1 ml 清潔空氣并回抽一滴患者的血液 ,然后兩支注射器來回推注20 次,制作成混血激活生理鹽水(ASb);④單通道監(jiān)測模式,將ASb“彈丸”式全部注射,系統(tǒng)自動記錄推注后25 s內(nèi)的血流及栓子信號情況;⑤間隔2 min;⑥再次進入監(jiān)測記錄模式,再次推注混血激活鹽水,囑患者在推注后5 s 做上述“LP 吹氣法”Valsalva 動作,系統(tǒng)自動記錄推泡25 s 內(nèi)的血流及栓子信號情況;⑦間隔2 min,重復(fù)步驟⑥一次;⑧右向左分流的發(fā)泡試驗分級診斷依據(jù)讀取吉林大學(xué)第一醫(yī)院邢英琦等提出的5 級分級法預(yù)寫入診斷系統(tǒng)(見表1),操作完畢后讀取First HITS(推泡后第一個微泡出現(xiàn)的時間)、25 s/ Total HITS(監(jiān)測時間窗內(nèi)的栓子數(shù))、分流等級等診斷數(shù)據(jù),錄入統(tǒng)計(見圖3)。
1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS20. 0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料用t 檢驗,計數(shù)資料采用χ2 檢驗。所有數(shù)據(jù)均為雙側(cè)檢驗,P < 0. 05認為有統(tǒng)計學(xué)意義。
2 結(jié)果
2. 1 RLS 陽性率分布情況 研究對象根據(jù)頭顱MRI 檢查分為腦白質(zhì)高信號組(記為“WMHs ”)和無腦白質(zhì)高信號組(記為“WMHs - ”)。106例偏頭痛患者中,“WMHs ”組33 例,陽性檢出率為31. 1%。在這33 例“WMHs ”組中,Fazekas 量表得分低于2 分的達30 例(90. 9%)。TCD 發(fā)泡試驗發(fā)現(xiàn),研究對象的RLS 總陽性率為48. 1% (51/106),各分流級別分布情況為: Ⅰ 級分流27 例(25. 5%),Ⅱ級分流4 例(3. 8% ),Ⅲ級分流6 例(5. 6%),Ⅳ級分流14 例(13. 2% )。“WMHs ”組中,Ⅰ級分流5 例,Ⅱ級分流1 例,Ⅲ級分流3 例,Ⅳ級分流10 例;“WMHs - ”組中,Ⅰ級分流22 例,Ⅱ級分流3 例,Ⅲ級分流3 例,Ⅳ級分流4 例。以上率的分布情況見圖4。
2.2 統(tǒng)計學(xué)分析 為了方便比較,我們把RLS的分流等級做兩種歸類方案:①方案一:按是否分流分為“發(fā)泡陽性”組和“發(fā)泡陰性”組;②方案二:分為“大量分流”和“非大量分流”兩種類型,即Ⅲ級分流和Ⅳ級分流歸為“大量分流”,把無分流、Ⅰ級分流和Ⅱ級分流合并為“非大量分流”。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),“WMHs ”組和“WMHs - ”組相比較,兩組發(fā)泡試驗總體陽性率沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P > 0. 05,χ2 =1. 719),但“WMHs ” 組的大量分流率顯著高于“WMHs - ” 組,具有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0. 01,χ2 =13. 188)(見圖5)。
A ~ C:頭顱MRI 的Flair 序列可見腦室旁、腦白質(zhì)異常高信號征,Fazekas 量表: 2 分
圖1 1 例36 歲女性偏頭痛患者檢出WMHs 的MRI
A:患者對著接有吹氣筒的表式壓力計吹氣;B:吹氣力度需達到40 mmHg(紅色箭頭)并維持10 s 以上
圖2 采用“LP 吹氣法”進行Valsalva 動作
A、B:單通道監(jiān)護左側(cè)大腦中動脈見大量微泡信號(紅色箭頭);C:診斷讀數(shù)包括First HITS、25 s/ Total HITS 和系統(tǒng)自動診斷分級結(jié)論(紅色箭頭),圖例判定為RLS-Ⅲ級分流
圖3 “XL2 智慧型發(fā)泡試驗軟件”診斷界面
注:“WMHs ”代表偏頭痛合并腦白質(zhì)高信號,“WMHs - ”代表偏頭痛無腦白質(zhì)高信號
圖4 兩組不同級別分流量的頻數(shù)分布情況
“WMHs ”組和“WMHs - ”組相比較,兩組發(fā)泡試驗總體陽性率沒有統(tǒng)計學(xué)差異,但“WMHs ”組的大量分流率顯著高于“WMHs-”組,具有統(tǒng)計學(xué)意義,∗P <0. 01
圖5 兩種不同方案統(tǒng)計的結(jié)果
3 討論
Valentine 等在1980 年首次描述了CT 所見的腦白質(zhì)異常,隨著影像技術(shù)發(fā)展,腦白質(zhì)病變(cerebral white matter lesion,WML)成為了常見的影像學(xué)術(shù)語,在CT 和MR 報告上頻繁出現(xiàn)。MRI 的Flair 序列對WML 的檢測非常敏感,通常表現(xiàn)為腦室旁、腦深部白質(zhì)區(qū)域的腦白質(zhì)高信號征(WMHs)。WMHs 通常見于健康的中老年人或是動脈粥樣硬化的患者,且WMHs 的發(fā)生率會隨著年齡的增加而增多。多數(shù)學(xué)者認為其形成原因是腦部的缺血性損傷。從解剖學(xué)上分析,支配大腦深部白質(zhì)的深穿支動脈為終末動脈,很少甚至完全沒有側(cè)支循環(huán),使腦白質(zhì)對缺血易感,導(dǎo)致WMHs 容易發(fā)生在中老年人、動脈粥樣硬化的患者。然而,我們在臨床工作中觀察到,WMHs 也可以出現(xiàn)在部分年輕人,特別是偏頭痛的患者。這些年輕的偏頭痛患者不具備吸煙、高血壓、糖尿病等腦血管病高危因素,頸部血管彩超和TCD 常規(guī)檢查無異常,也沒有中毒、遺傳代謝疾病以及其他導(dǎo)致腦白質(zhì)病變的病因。是何種發(fā)病機制導(dǎo)致這些年輕的偏頭痛患者WMHs 的發(fā)生? 國內(nèi)多中心研究發(fā)現(xiàn),偏頭痛與右向左分流(RLS)有關(guān),尤其與大量分流的RLS 密切相關(guān),建議對偏頭痛患者進行RLS 的檢測 。我們參與了這項多中心研究試驗,對偏頭痛患者常態(tài)化進行TCD 發(fā)泡試驗檢查,發(fā)現(xiàn)偏頭痛合并WMHs 的患者發(fā)泡試驗往往呈現(xiàn)為陽性,甚至經(jīng)常出現(xiàn)雨簾級大量分流的病例。從這些現(xiàn)象我們觀察到偏頭痛患者的WMHs和RLS 可能存在聯(lián)系,查閱文獻,日本的一項單中心研究已證實了日本偏頭痛患者RLS 和WML 存在關(guān)聯(lián)。為此,我們設(shè)計了這項研究,旨在了解進一步探索偏頭痛的病理生理機制,為將來偏頭痛的評估和治療方案提供一些理由和根據(jù)。
本研究經(jīng)過嚴格的入組標(biāo)準(zhǔn)篩選后發(fā)現(xiàn),WMHs在福建地區(qū)偏頭痛人群中檢出率為31. 1%,與文獻報道的數(shù)據(jù)接近。也就是說,每3 例確診為偏頭痛的患者中就有1 例可能存在WMHs。偏頭痛患者發(fā)生WMHs 的風(fēng)險是非偏頭痛人群的4倍 。經(jīng)影像學(xué)分析和Fazekas 量表評估,本研究中偏頭痛患者的WMHs 病變程度普遍較輕,Fazekas量表多在2 分以內(nèi)。國內(nèi)外的研究結(jié)果指出,偏頭痛的腦白質(zhì)損害程度與偏頭痛的病程、先兆癥狀、發(fā)作頻率、頭痛嚴重程度及持續(xù)時間等因素有關(guān) ,上述疾病特征決定了腦缺血損傷的頻率和程度?；谝陨侠碚撘罁?jù),本研究入組的對象多數(shù)病程不長(病程均值在6 y 左右)、發(fā)作頻率不高(發(fā)作頻率每月2 次左右),可以解釋Fazekas 量表普遍得分低的現(xiàn)象。
RLS 是指體循環(huán)和肺循環(huán)之間存在潛在的異常通道,病因最主要是卵圓孔未閉( patent foramenovale,PFO),約占所有RLS 的95% 。經(jīng)食管超聲心動圖(echocardiography,TEE) 被認為是診斷PFO 的“金標(biāo)準(zhǔn)”,在RLS 的診斷扮演不可或缺的重要角色,但TEE 作為侵入性檢查,不易為患者接受。TCD 是可以檢測RLS 的診斷工具,其主要原理是:當(dāng)使用TCD 設(shè)備監(jiān)測腦血流的時候,通過從受檢者的肘靜脈注射含有微泡的生理鹽水,若受檢者存在右向左分流,就可在規(guī)定時間內(nèi)探及氣栓(微泡)信號 。TCD 發(fā)泡試驗與TEE 相比,有很高的敏感性和特異性,還具有無創(chuàng)、經(jīng)濟、便捷、可重復(fù)等優(yōu)勢,還能發(fā)現(xiàn)較為少見的心外型RLS 如肺動靜脈瘺(pulmonary arteriovenous fistula,PAVF),適合作為檢測RLS 的首選篩查手段。本研究采用TCD發(fā)泡試驗診斷RLS 并對其進行分級,可靠性好。研究結(jié)果提示,偏頭痛患者的RLS 總體陽性率達到了48. 1%, 顯著高于正常人( 正常人RLS 陽性率28. 7%),再次證實了偏頭痛與RLS 有關(guān)。
關(guān)于WMHs 和RLS 二者的關(guān)系,我們采用了兩種方案進行比較。“方案一”是單純比較WMHs 和RLS 二者的陽性率,無統(tǒng)計學(xué)意義,未能證實二者的關(guān)聯(lián),原因考慮主要是:(1)樣本量不足,且存在較多不可預(yù)測的混雜偏倚;(2)無健康對照組,不能說明WMHs 的發(fā)生是否為年齡自然老化所致還是偏頭痛導(dǎo)致;(3)量化分層不足,例如RLS 的分級診斷,目前普遍認為小量分流與偏頭痛無相關(guān)性 ,臨床意義不大。因此,“方案二”在“方案一”的基礎(chǔ)上進行改良,將RLS 的診斷分級進行歸類,分為“大量分流”和“非大量分流” 兩種類型。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),“WMHs ” 組的大量分流率顯著高于“WMHs- ”組,說明了大量分流的RLS 可能是導(dǎo)致偏頭痛患者WMHs 的始動因素。綜上,可以認為WMHs 和RLS 是存在關(guān)聯(lián)的,特別是大量分流的RLS 應(yīng)引起臨床的重視。RLS 引起偏頭痛發(fā)作,直接或間接作用在腦血管導(dǎo)致腦缺血,從而逐漸出現(xiàn)WMHs,推測主要是如下幾種機制:(1)肺循環(huán)內(nèi)的一些血管活性物質(zhì),如5-羥色胺、內(nèi)皮素或小栓子通過異常通道如PFO 直接到達體循環(huán),作用在腦血管,引起偏頭痛發(fā)作;(2)反常的空氣栓子通過PFO,誘發(fā)腦電活動,導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作;(3)PFO 一定程度上會引起短暫的局部動脈供血區(qū)低灌注,引起皮質(zhì)擴布抑制(cortical spreading depression,CSD),誘發(fā)偏頭痛先兆發(fā)作 。
本研究對偏頭痛患者WMHs 和RLS 進行了初步的探索,發(fā)現(xiàn)大量分流的RLS 會增加偏頭痛患者WMHs 發(fā)生的風(fēng)險,但仍有研究設(shè)計的不足。不論是偏頭痛本身,還是WMHs,都有錯綜復(fù)雜的病因和影響因素,需要有大樣本的、多中心的病例對照研究進一步觀察和證實,進行多因素統(tǒng)計學(xué)分析。另外,健康人群中發(fā)現(xiàn)大量RLS,是否同樣也會增加WMHs的風(fēng)險,是否需要干預(yù)? 關(guān)閉卵圓孔能否減少WMHs 的發(fā)生? 這些問題都尚待解決。目前,邢英琦教授牽頭的“中國偏頭痛患者右向左分流與腦白質(zhì)病變相關(guān)性的多中心研究(CAMBRAIN 研究)”正在進行,通過多中心大樣本量研究,深入探討右向左分流、偏頭痛和腦白質(zhì)病變的關(guān)系。期待多中心的研究成果發(fā)布,并解決本研究留下了幾個問題,為偏頭痛患者的預(yù)防及治療提供更為有力的依據(jù)。
XL2智慧型發(fā)泡試驗軟件系統(tǒng)
XL2智慧型發(fā)泡試驗軟件系統(tǒng)發(fā)泡試驗操作演示（邢英琦教授）
